制藥設(shè)備在生產(chǎn)過(guò)程中污染的防控措施

在制藥生產(chǎn)中影響藥品質(zhì)量的因素很多，其中很重要的因素是來(lái)自各種污染。如何解決污染問(wèn)題，是保證藥品質(zhì)量的一個(gè)重要方面。 

1影響藥品質(zhì)量的要素

藥品的質(zhì)量關(guān)系到患者的用藥安全，要生產(chǎn)出合格的藥品，必須具備3個(gè)要素：

（1）合格的人員；

（2）符合GMP的軟件，如合理的劑型、處方和工藝，合格的原輔材料，各項(xiàng)規(guī)格和管理制度等；

（3）符合GMP的硬件，包括合格的生產(chǎn)環(huán)境與生產(chǎn)條件，符合要求的廠房、設(shè)備等。        

2制藥設(shè)備對(duì)生產(chǎn)中污染的防控含義

　　從上可知，生產(chǎn)環(huán)境與生產(chǎn)條件、設(shè)備是影響藥品質(zhì)量要素的一個(gè)方面。而在藥品生產(chǎn)中，生產(chǎn)環(huán)境與生產(chǎn)條件的污染一般有微生物、粉塵、微粒、腐蝕、差錯(cuò)及交叉污染等。制藥設(shè)備對(duì)生產(chǎn)中污染的防控包含兩層意思，*設(shè)備自身不對(duì)藥物產(chǎn)生污染，也不會(huì)對(duì)環(huán)境產(chǎn)生污染；第二應(yīng)具有有效控制污染手段。為此，GMP對(duì)直接參與藥品生產(chǎn)的制藥設(shè)備作了若干個(gè)指導(dǎo)性規(guī)定，其基本點(diǎn)是保證藥品質(zhì)量，防止在生產(chǎn)過(guò)程對(duì)藥物可能造成的各種污染，以及可能影響環(huán)境和對(duì)人體健康的危害等因素。因此，制藥設(shè)備的設(shè)計(jì)要符合GMP的要求，減少污染因素，并對(duì)污染要有很好的防控。        

3制藥設(shè)備的設(shè)計(jì)符合GMP的要求

　　制藥設(shè)備在制藥GMP這一特定條件下的產(chǎn)品設(shè)計(jì)、制造、技術(shù)、性能等方面，應(yīng)以設(shè)備GMP設(shè)計(jì)通則為綱，以推進(jìn)制藥設(shè)備GMP規(guī)范的建立和完善，其具體內(nèi)容如下：      
（1）設(shè)備的設(shè)計(jì)應(yīng)符合藥品生產(chǎn)及工藝的要求，安全、穩(wěn)定、可靠、易于清洗、消毒或滅菌，便于生產(chǎn)操作和維修保養(yǎng)，并能防止差錯(cuò)和交叉污染；      
（2）應(yīng)嚴(yán)格控制設(shè)備的材質(zhì)選擇。與藥物直接接觸的零部件應(yīng)采用無(wú)毒、無(wú)腐蝕、不與藥品發(fā)生化學(xué)反應(yīng)、不釋放微粒或吸附藥品的材質(zhì)；      
（3）與藥物直接接觸的設(shè)備內(nèi)表面及工作零件表面，盡可能不設(shè)計(jì)臺(tái)、溝、及外露的螺栓連接。表面應(yīng)平整、光滑、*，易清洗、消毒；      
（4）設(shè)備應(yīng)不對(duì)裝置之外的環(huán)境造成污染，鑒于每類設(shè)備所產(chǎn)生的污染的情況不同，應(yīng)采取相關(guān)的防塵、防漏、隔熱、防噪聲等措施。      
（5）在易燃、易爆環(huán)境中使用的設(shè)備，應(yīng)采用防爆電器并設(shè)有消除靜電及安全保險(xiǎn)裝置；      
（6）無(wú)菌制劑的灌或分裝設(shè)備應(yīng)在相應(yīng)的潔凈室內(nèi)運(yùn)行，局部采用100級(jí)層流潔凈空氣和正壓保護(hù)；      
（7）藥液、注射用水及凈化壓縮空氣管道的設(shè)計(jì)應(yīng)避免死角、盲管。材料應(yīng)無(wú)毒、耐腐蝕。內(nèi)表面應(yīng)電化拋光，易清洗；    
（8）當(dāng)驅(qū)動(dòng)磨擦而產(chǎn)生的微量異物或無(wú)法避免使用潤(rùn)滑劑時(shí)，應(yīng)對(duì)其部件實(shí)施封閉并與工作室隔離，所用的潤(rùn)滑劑不得對(duì)藥品、包裝容器等造成污染；      
（9）無(wú)菌設(shè)備的清洗，尤其是直接接觸藥品的部位和部件的滅菌，應(yīng)標(biāo)明滅菌日期，必要時(shí)進(jìn)行無(wú)菌效果驗(yàn)證。設(shè)備清洗配備CIP及SIP系統(tǒng)；      
（10）設(shè)備設(shè)計(jì)應(yīng)符合標(biāo)準(zhǔn)化、通用化、系列化和機(jī)電一體化的要求。實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程的連續(xù)密閉，自動(dòng)檢測(cè)，這是實(shí)施設(shè)備GMP的保證。

4制藥設(shè)備對(duì)生產(chǎn)中污染的防控手段

                 
制藥工藝的復(fù)雜性決定了設(shè)備功能的多樣性，而制藥設(shè)備的優(yōu)劣則反映在能否滿足使用要求、符合GMP和對(duì)環(huán)境污染的防控上。在藥品生產(chǎn)中，制藥設(shè)備是保證藥品質(zhì)量的關(guān)鍵手段，GMP對(duì)設(shè)備的要求主要針對(duì)減少生產(chǎn)過(guò)程中的藥品污染，達(dá)到保證藥品質(zhì)量要求這一目的，制藥設(shè)備可在功能、外觀結(jié)構(gòu)、材料選擇、設(shè)備驗(yàn)證方面對(duì)污染進(jìn)行防控。 

     
4.1    功能方面     

 
4.1.1    凈化功能        
潔凈是GMP的要點(diǎn)之一，要達(dá)到這一標(biāo)準(zhǔn)就必須在藥品加工中，凡有藥物暴露的室區(qū)潔凈度達(dá)不到要求或有人機(jī)污染可能的原則上均應(yīng)設(shè)計(jì)凈化功能。不同的設(shè)備要求的這一功能形式也不盡相同。大致如下：      
（1）在工藝上使用氣體的設(shè)備尤其是氣體與藥品或直接與藥包材接觸的設(shè)備，氣體需要經(jīng)終端過(guò)濾除菌處理，如泡罩包裝機(jī)的壓縮空氣；        
（2）洗瓶或其它藥包材清洗設(shè)備，應(yīng)考慮到工藝用水的潔凈度，一般使用注射用水或純化水，如洗瓶機(jī)、膠塞清洗等設(shè)備的用水；      
（3）生產(chǎn)中產(chǎn)生粉塵的設(shè)備應(yīng)設(shè)置除塵機(jī)或捕塵機(jī)構(gòu)，如粉碎機(jī)、制粒機(jī)、壓片機(jī)等；      
（4）在潔凈室（區(qū)），通過(guò)凈化空調(diào)系統(tǒng)對(duì)各功能間凈化并保持相對(duì)的壓差，可防止粉塵擴(kuò)散，防止交叉污染。  

    
4.1.2    隔離功能      

　　按照GMP要求，制劑生產(chǎn)過(guò)程應(yīng)盡量避免微生物或微粒熱原污染，隔離是個(gè)好方法。由于無(wú)菌產(chǎn)品生產(chǎn)應(yīng)在高質(zhì)量環(huán)境下進(jìn)行配料、灌或分裝和密封，而其工藝過(guò)程中存在許多可變的影響因素，對(duì)無(wú)菌藥品生產(chǎn)提出了特殊要求。而這在制劑設(shè)備設(shè)計(jì)中的一個(gè)重要體現(xiàn)是實(shí)現(xiàn)生產(chǎn)過(guò)程的密閉化，實(shí)行隔離技術(shù)。      
醫(yī)藥工業(yè)的隔離技術(shù)涉及到水針、粉針、輸液等無(wú)菌制品以及注射器的生產(chǎn)等諸方面。在無(wú)菌生產(chǎn)中，為避免污染，需在無(wú)菌生產(chǎn)工序的制劑設(shè)備周圍設(shè)計(jì)并建立隔離區(qū)，將操作人員隔離在灌裝區(qū)以外，采取的隔離技術(shù)和自動(dòng)控制系統(tǒng)，zui大限度降低操作人員對(duì)環(huán)境的影響，同時(shí)也可以大大降低無(wú)菌生產(chǎn)環(huán)境中產(chǎn)品被微生物污染的風(fēng)險(xiǎn)。

      
4.1.3    在位清洗及滅菌功能      
4.1.3.1    在位清洗（CIP）      
在藥品生產(chǎn)中，設(shè)備的清洗和滅菌是驅(qū)除微生物污染的主要手段。CIP是一種包括設(shè)備、管道、操作規(guī)程、清洗劑配方、自動(dòng)控制和監(jiān)控要求的一整套技術(shù)系統(tǒng)。其能在盡可能不拆卸、不挪動(dòng)設(shè)備和管道的情況下，利用受控的清洗液的循環(huán)流動(dòng)，清洗污垢。GMP明確規(guī)定制藥設(shè)備要易于清洗，尤其是更換產(chǎn)品時(shí)，對(duì)所有設(shè)備、管道及容器等按規(guī)定必須清洗和滅菌，以消除活性成分及其衍生物、輔料、清潔劑、潤(rùn)滑劑、環(huán)境污染物質(zhì)的交叉污染，消除沖洗水殘留異物及設(shè)備運(yùn)行過(guò)程中釋放出的異物和不溶性微粒，降低或消除微生物及熱原對(duì)藥品的污染。     

 
4.1.3.2    在位滅菌（SIP）      
SIP是制藥設(shè)備GMP達(dá)標(biāo)的另一個(gè)重要方面。可采用SIP的系統(tǒng)主要是無(wú)菌生產(chǎn)過(guò)程的管道輸送線、配制釜、過(guò)濾系統(tǒng)、灌裝系統(tǒng)、水處理系統(tǒng)等。SIP所需的拆裝操作很少，容易實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化、從而減少人員原因?qū)е碌奈廴炯捌渌焕绊憽?nbsp;     
其他滅菌方法也值得關(guān)注。如：

（1）利用空調(diào)系統(tǒng)配置的臭氧發(fā)生器對(duì)潔凈區(qū)空氣滅菌，能殺死多種致病微生物，有較廣的擴(kuò)散性，*，不存在任何有毒殘留物，沒有二次污染，具有良好的環(huán)保性；

（2）純化水出口應(yīng)設(shè)置滅菌裝置，保證純化水的出口質(zhì)量；

（3）緩沖室安裝的紫外燈對(duì)進(jìn)入潔凈區(qū)的工具、物料、包材進(jìn)行滅菌。  

    
4.1.4    在線監(jiān)測(cè)與控制功能        
在線監(jiān)測(cè)與控制功能主要指設(shè)備具有分析、處理系統(tǒng)，能自動(dòng)完成幾個(gè)步驟或工序的功能，這也是連線、聯(lián)動(dòng)操作和控制的前提。GMP要求藥品的生產(chǎn)應(yīng)具有連續(xù)性，且工序傳輸?shù)臅r(shí)間zui短，這樣可以減少人與藥物的接觸時(shí)間，縮短藥物的暴露時(shí)間，這應(yīng)成為設(shè)備設(shè)計(jì)與設(shè)備改造中的重要指導(dǎo)思想。生產(chǎn)實(shí)踐證明：聯(lián)動(dòng)機(jī)組或生產(chǎn)線能把前后工藝設(shè)備有機(jī)地銜接成流水線，有效地克服了由于多次轉(zhuǎn)序而造成的交叉污染。       

 
4.1.5  安全保護(hù)功能        
其實(shí)質(zhì)為保證藥品質(zhì)量和保護(hù)人身安全，可考慮以下幾點(diǎn)：        
    （1）在易燃、易爆環(huán)境中使用的設(shè)備，應(yīng)采用防爆電器，并設(shè)有安全報(bào)警裝置及安全保險(xiǎn)裝置。如可燃?xì)怏w報(bào)警器；      
    （2）有些還要考慮在情況下的保護(hù)，像高速運(yùn)轉(zhuǎn)的設(shè)備的“緊急制動(dòng)”，高壓設(shè)備“安全閥”等；        
    （3）制劑設(shè)備中的保護(hù)功能，如無(wú)瓶止灌、自動(dòng)廢棄、卡阻停車、異物剔除等，應(yīng)用儀器、儀表、電腦技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)設(shè)備操作中的預(yù)警、顯示、處理等人工和靠經(jīng)驗(yàn)的操作，可減少?gòu)U品，完善設(shè)備的自動(dòng)操作、自動(dòng)保護(hù)功能。 

       
4.2    外觀結(jié)構(gòu)方面      
制藥設(shè)備使用牽涉品種、換批，且很頻繁，為避免物料的交叉污染與成分發(fā)生反應(yīng)，清除設(shè)備內(nèi)外部的粉塵、清洗粘附物等操作與檢查是*的，且要求為嚴(yán)格。GMP要求設(shè)備外形整潔就是為達(dá)到易清潔而規(guī)定。        
（1）強(qiáng)調(diào)對(duì)整體結(jié)構(gòu)與形體的簡(jiǎn)化，這是對(duì)設(shè)備整體及必須暴露的局部(也包括某些直觀可見的零件)來(lái)講的。在GMP觀點(diǎn)下進(jìn)行形體的簡(jiǎn)化，可使設(shè)備常規(guī)設(shè)計(jì)中的凹凸、槽、臺(tái)變得平整簡(jiǎn)潔，可zui大限度地減少藏塵、積污，易于清洗；   
（2）對(duì)與生產(chǎn)操作無(wú)直接關(guān)系的機(jī)構(gòu)，應(yīng)盡可能設(shè)計(jì)內(nèi)置、內(nèi)藏式。如傳動(dòng)等部分設(shè)計(jì)成內(nèi)置式；      
（3）與藥物接觸部分的構(gòu)件，均應(yīng)具有不附著物料的低粗糙度值的表面。拋光處理是有效的工藝手段。拋光的物件主要是不銹鋼板材、鑄件、焊件等，且拋光的外部輪廓應(yīng)力求簡(jiǎn)潔、拋光到位；      
（4）包覆式結(jié)構(gòu)是制藥設(shè)備中zui多見的，也是簡(jiǎn)便的手段。將復(fù)雜的機(jī)體、本體、管線、裝置用板材包覆起來(lái)密閉，以達(dá)到簡(jiǎn)潔的目的；      
（5）潤(rùn)滑是機(jī)械運(yùn)動(dòng)所必需的，在制藥設(shè)備中有相當(dāng)一部分屬臺(tái)面運(yùn)動(dòng)方式。動(dòng)桿動(dòng)軸集中、結(jié)構(gòu)復(fù)雜，又都與藥品生產(chǎn)有關(guān)，且設(shè)備還有清洗的特定要求。無(wú)論何種情況下潤(rùn)滑劑、清洗劑都不得與藥物相接觸，包括掉入、滲入等的可能性。解決措施大致有兩種：一是采用對(duì)藥物的阻隔；二是對(duì)潤(rùn)滑部分的阻隔，以保證在潤(rùn)滑、清洗中的油品、清洗水不與藥物原料、中間體、藥品成分相接觸。   

   
4.3    材料方面      
GMP規(guī)定制造設(shè)備的材料不能對(duì)藥品的性質(zhì)、純度、質(zhì)量產(chǎn)生影響，其所用的材料需具有安全性、可辨別性及使用強(qiáng)度。因而在選用材料時(shí)應(yīng)考慮設(shè)備與藥物等介質(zhì)接觸，或有腐蝕性、有氣味的環(huán)境下不發(fā)生反應(yīng)，不釋放微粒，不易吸著或吸濕等，減少生產(chǎn)中跑、冒、漏、滴等現(xiàn)象，減少火災(zāi)、等安全事故的發(fā)生以及減少對(duì)環(huán)境及藥物的污染。無(wú)論是金屬材料還是非金屬材料均應(yīng)具有這些性質(zhì)。

        
4.3.1    金屬材料      
凡與藥物或腐蝕性介質(zhì)接觸及在潮濕環(huán)境下工作的設(shè)備，均應(yīng)選用低含碳量的奧氏體不銹鋼材質(zhì)、鈦及鈦復(fù)合材料，對(duì)鐵基涂覆耐腐蝕、耐熱、耐磨等涂層的材料制造時(shí)應(yīng)謹(jǐn)慎處理。非上述部位可選用其他金屬材料，原則上用這些材料制造的零件均應(yīng)作表面處理。其次，需要注意的是同一部位（部件）所用材料的一致性。不應(yīng)出現(xiàn)不銹鋼件配用普通螺栓的情況。   

4.3.2    非金屬材料      
在制藥設(shè)備中普通使用非金屬材料，選用這類材料的原則是無(wú)毒性、不污染，即不應(yīng)是松散狀的或易掉渣、掉毛的。特殊用途的還應(yīng)結(jié)合所用材料的耐熱、耐油、不吸附、不吸濕等性質(zhì)考慮，密封填料和過(guò)濾材質(zhì)由應(yīng)注意衛(wèi)生性能的要求。

      
4.3.3    材料腐蝕的危害      
舉一例說(shuō)明腐蝕的危害。某廠用多效蒸餾水機(jī)生產(chǎn)注射用水，使用前檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)熱原不合格，操作人員誤認(rèn)為停運(yùn)時(shí)間長(zhǎng)的原因。根據(jù)以往的驗(yàn)證結(jié)果，重新處理管道、貯罐，連續(xù)運(yùn)行3天也就合格了。可是，連續(xù)運(yùn)行了1周也沒有合格，操作人員接著查找原因，采用分段檢測(cè)法，從純化水的出口到注射用水的出口逐段取水檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)多效蒸餾水機(jī)的入口水合格，出水口水不合格，問(wèn)題就在多效蒸餾水機(jī)上。又采取了一次分段檢測(cè)，查找結(jié)果是多效蒸餾水機(jī)冷凝器的硅膠密封圈受到腐蝕，對(duì)蒸餾水造成了污染，把密封圈換成聚四氟乙烯材質(zhì)的后，問(wèn)題得到解決，且以后沒有發(fā)生此類問(wèn)題。可見，腐蝕影響產(chǎn)品質(zhì)量。

        
4.4    設(shè)備驗(yàn)證方面      
GMP始終把藥品生產(chǎn)驗(yàn)證作為重要內(nèi)容，無(wú)論什么驗(yàn)證，設(shè)備都無(wú)一例外地成為驗(yàn)證過(guò)程的主要受檢硬件。就生產(chǎn)設(shè)備而言，驗(yàn)證是指通過(guò)聯(lián)動(dòng)試車的方法，考察工藝設(shè)備運(yùn)行的可靠性，主要運(yùn)行參數(shù)的穩(wěn)定性和運(yùn)行結(jié)果重現(xiàn)性等的一系列活動(dòng)，故其實(shí)際意義即模擬生產(chǎn)。GMP對(duì)影響藥物生產(chǎn)質(zhì)量的各種因素實(shí)施控制，核心是保證藥品生產(chǎn)全過(guò)程在質(zhì)量控制之下，把藥品生產(chǎn)質(zhì)量事故幾率降到zui低點(diǎn)。  

5結(jié)  語(yǔ)

  
作為制藥企業(yè)的工程技術(shù)人員和生產(chǎn)管理人員，必須懂得藥物制劑的制造過(guò)程以及符合GMP要求的生產(chǎn)管理方法，而合格藥品的生產(chǎn)離不開符合GMP要求的制藥設(shè)備。只有充分理解，并掌握GMP對(duì)制藥設(shè)備的基本要求和管理，才能做好設(shè)備的選型、操作、保養(yǎng)、維護(hù)等工作，也只有善于從設(shè)備這一關(guān)鍵環(huán)節(jié)去發(fā)現(xiàn)其在生產(chǎn)過(guò)程中影響產(chǎn)品質(zhì)量的因素，才能完善設(shè)備管理，防止污染發(fā)生。    
       可見，制藥設(shè)備對(duì)生產(chǎn)中污染的防控意義包括：

（1）是保證產(chǎn)品質(zhì)量的基礎(chǔ)；

（2）是設(shè)備功能完善與否的標(biāo)志；

（3）是GMP對(duì)制藥設(shè)備的要求；

（4）給GMP驗(yàn)證和接受國(guó)家GMP認(rèn)證保證；

（5）是設(shè)備選擇、管理的依據(jù)；

（6）是生產(chǎn)順利進(jìn)行的保障；

（7）是設(shè)備改造與更新的發(fā)展方向。